Белки — это «рабочие лошадки» наших клеток. Они строят ткани, управляют химическими реакциями, передают сигналы и защищают нас от болезней. А чтобы «лошадки» не отлынивали от работы, в клетках существует сложная система контроля — протеостаз.
Но с годами эта система дает сбой. В мозге накапливаются «бракованные» белки, которые могут запускать такие болезни, как Альцгеймер или Паркинсон. В этой статье разберем, как работает протеостаз, как он меняется с возрастом и можно ли это исправить.
Внимание: статья не является медицинской рекомендацией!
Роль протеостаза в организме
Каждая клетка в нашем теле работает как маленькая фабрика, которая делает белки. Всё начинается с того, что клетка «читает» инструкцию из ДНК. По этой инструкции она собирает цепочку из строительных блоков — аминокислот. Но это ещё не белок. Чтобы стать функциональным, он должен свернуться в уникальную трехмерную форму, как оригами.
Этот процесс называется фолдингом, и он является частью протеостаза. А протеостаз можно сравнить с системой контроля качества. Она следит за тем, чтобы все белки были в порядке: правильно сложены, не повреждены и не мешали другим.
Основные механизмы, поддерживающие протеостаз:
- Шапероны – помогают белкам правильно сворачиваться и избегать агрегации.
- Протеасомная система – разрушает поврежденные или ненужные белки.
- Аутофагия – процесс утилизации клеточных компонентов, включая скопления белков (эдакие комки), не выполняющие свои функции.
- Контроль синтеза белков – регулирует образование новых белковых молекул.
С возрастом система протеостаза начинает сбоить. Исследования на животных показывают, что у пожилых мышей и нематод Caenorhabditis elegans количество нерастворимых белков увеличивается в 1,3–2,5 раза по сравнению с молодыми особями.
Например, в мозге старых мышей содержание таких белков возрастает в 2,5 раза, в сердце — в 1,7 раза.
Четыре причины, почему протеостаз зависит от возраста
- С возрастом ухудшается работа убиквитин-протеасомной системы (UPS), которая отвечает за пометку и разрушение поврежденных белков.
«UPS демонстрирует функциональные нарушения как при заболеваниях, связанных с неправильным фолдингом белков, так и при старении», — пишут ученые.
Это создает порочный круг: накопление неправильно свернутых белков перегружает систему, что приводит к еще большему накоплению.
В результате клетки пытаются изолировать эти белки в аггресомы. Это специальные клеточные структуры, куда временно помещаются накопившиеся неправильные белки, чтобы клетка могла либо исправить их, либо уничтожить. Но и это не всегда спасает.
Также на протеостаз влияет возрастное увеличение уровня окислительного стресса. Оно повреждает белки, делая их более склонными к агрегации (слипанию друг с другом) и снижая способность клеток поддерживать протеостаз.
Аутофагия играет ключевую роль в удалении поврежденных белков и клеточных компонентов. Однако по мере старения этот процесс становится менее эффективным, что приводит к накоплению токсичных белковых агрегатов.
У пожилых людей уменьшаются количество и эффективность белков-шаперонов. Они отвечают за правильное сворачивание белков и предотвращают их агрегацию. Чем шаперонов меньше, тем больше в организме дефектных белков.
Почему мозг страдает больше других?
Мозг — один из самых уязвимых органов для накопления белковых агрегатов. Исследования на рыбке нотобранх Фурцера (Nothobranchius furzeri) с очень коротким жизненным циклом, показали, что белковая агрегация в мозге выражена сильнее, чем, например, в печени или кишечнике.
Почему так происходит?
Во-первых, нейроны не делятся и не обновляются, как клетки печени. Это делает их особенно чувствительными к накоплению повреждений.
Во-вторых, мозг потребляет около 20% всей энергии тела, что требует высокой активности митохондрий. Нарушение их работы, связанное с неправильным фолдингом белков, участвующим в делении митохондрий, может серьезно повлиять на жизнеспособность нейронов.
«Мы обнаружили, что в стареющем мозге накапливаются большие количества неправильно свернутых и, вероятно, нефункциональных видов многих белков, чьи растворимые версии играют ключевые роли в сохранении основных функций», — сообщают ученые, проводившие протеомный анализ мозга стареющих мышей.
Это исследование под названием «Age-Related Accumulation of Misfolded Protein Aggregates in Mouse Brain and Other Organs» было опубликовано в журнале Frontiers in Aging Neuroscience в 2021 году.
Его результаты указывают на то, что старение мозга сопровождается систематическим, а не случайным нарушением белковой структуры.
Интересно, что в печени и кишечнике значительного роста белковых агрегатов с возрастом не наблюдалось. Возможно, это связано с их большей митотической активностью, позволяющей обновлять клетки и эффективнее справляться с поврежденными белками.
«Отсутствие увеличения агрегации в этих органах может указывать на то, что их механизмы старения отличаются, или их протеостаз более устойчив», — предполагают исследователи.
Агрегация белков: причина или следствие старения?
Результаты экспериментов на мышах, нотобранхе Фурцера и нематодах Caenorhabditis elegans свидетельствуют о сложной взаимосвязи: агрегация белков может быть и причиной, и следствием старения.
Скорее всего, сначала ухудшается работа протеостаза, а затем накопление поврежденных белков еще сильнее разрушает клетки.
Подтверждение этому — методы, улучшающие протеостаз (например, активация стрессового ответа или снижение выработки белков), которые продлевают жизнь подопытным животным.
Чтобы понять, можно ли разорвать этот замкнутый круг, нужны новые исследования, особенно на млекопитающих. Если это удастся, борьба с белковыми скоплениями может стать способом замедлить старение.
Как помочь протеостазу работать эффективнее
Хотя полное понимание механизмов старения и их коррекция пока далеки от завершения, уже есть подходы, которые могут замедлить накопление белковых агрегатов и улучшить протеостаз.
Сейчас на животных изучают три основных подхода:
- Диета с ограничением калорий - у мышей она улучшает качество рибосом и продлевает их жизнь почти на 15%.
- Препараты типа рапамицина - они замедляют синтез белков и продлевают жизнь подопытным. Их можно принимать только под контролем врача!
- Активация клеточных систем защиты от стресса - помогает поддерживать порядок в белках.
Хотя эти методы еще не готовы для применения у людей, они дают надежду. Например, у червей-нематод лекарства, предотвращающие скопление белков, уже увеличили продолжительность жизни.
«Наши результаты подтверждают связь между неправильным фолдингом, агрегацией белков и старением», — отмечают ученые. Это направление может привести к созданию новых лекарств против возрастных болезней.
Заключение
С возрастом система контроля белков (протеостаз) слабеет, что приводит к накоплению поврежденных белков, особенно в мозге. Эти скопления нарушают работу клеток и ускоряют старение, повышая риск нейродегенеративных болезней.
Механизмы протеостаза до конца не изучены. Однако такие методы, как ограничение калорий, препараты типа рапамицина и активация клеточной защиты, уже демонстрируют потенциал для продления здоровой жизни.