В последние десятилетия демографические изменения привели к значительному увеличению доли пожилых людей в популяции. Это явление сопровождается ростом распространённости возраст-ассоциированных заболеваний, включая анемии, иммунодефициты и онкологические патологии кроветворной системы. Одним из ключевых факторов, лежащих в основе этих процессов, является старение гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые отвечают за постоянное обновление клеток крови.

ГСК располагаются в костном мозге и обладают уникальной способностью дифференцироваться во все типы клеток крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Однако с возрастом их функциональность изменяется — вместо сбалансированного кроветворения они начинают преимущественно продуцировать миелоидные клетки и тромбоциты, что нарушает гомеостаз кроветворной системы и повышает риск развития заболеваний.

Долгое время механизмы старения ГСК оставались малоизученными из-за отсутствия надёжных маркеров, позволяющих чётко идентифицировать возрастные изменения в этих клетках. Однако недавнее исследование японских учёных из Токийского университета, опубликованное в журнале Blood, совершило прорыв в этой области, открыв кластерин (Clu) в качестве нового биомаркера стареющих ГСК.

Кластерин — молекулярный маркер возрастных изменений в ГСК

Исследовательская группа под руководством профессора Ацуши Ивамы и доцента Шухэя Коиде провела масштабный анализ экспрессии генов в ГСК молодых (8–10 недель) и старых (18–20 месяцев) мышей с помощью технологии одноклеточного РНК-секвенирования. В результате был выявлен кластерин (Clu) — белок, известный своей ролью в клеточном стрессе и апоптозе, — как потенциальный маркер возрастных изменений в ГСК.

Для визуализации Clu-экспрессирующих клеток учёные создали трансгенных мышей, у которых ген кластерина был связан с зелёным флуоресцентным белком (GFP). Это позволило легко выделять стареющие ГСК с помощью проточной цитометрии, что значительно упростило их изучение по сравнению с традиционными методами, требующими антител.

Динамика Clu+ и Clu– ГСК в процессе старения

Анализ показал, что Clu+ ГСК практически отсутствуют у эмбрионов, но их количество прогрессивно увеличивается с возрастом. У старых мышей они составляют значительную часть популяции ГСК, что подтверждает их связь с процессами старения.

Ключевое отличие между Clu+ и Clu– ГСК заключается в их дифференцировочном потенциале:

• Clu+ ГСК склонны к самообновлению и преимущественно дают начало миелоидным клеткам и тромбоцитам.
• Clu– ГСК сохраняют сбалансированную дифференцировку, характерную для молодых клеток, и остаются основным источником лимфоидных клеток.

С возрастом соотношение Clu+ и Clu– ГСК смещается в пользу первых, что объясняет снижение иммунной функции и повышение риска миелоидных malignancies у пожилых людей.

Последствия открытия: новые терапевтические стратегии

Потенциал для лечения возраст-ассоциированных заболеваний
Поскольку Clu+ ГСК непосредственно связаны с дисфункцией кроветворения у пожилых, их избирательное таргетирование может стать основой для новых методов терапии. Например:

• Подавление Clu-экспрессии может восстановить баланс между миелоидным и лимфоидным кроветворением.
• Селективное удаление Clu+ ГСК с последующей трансплантацией молодых клеток может омолодить кроветворную систему.
• Фармакологическая модуляция сигнальных путей, регулируемых кластерином, способна замедлить старение ГСК.

Перспективы для диагностики и мониторинга

Использование Clu-GFP репортерной системы открывает новые возможности для динамического отслеживания старения ГСК в реальном времени. Это может быть полезно для:

• Ранней диагностики предлейкемических состояний.
• Оценки эффективности anti-ageing терапий.
• Изучения влияния внешних факторов (диета, стресс, радиация) на скорость старения ГСК.

Будущее исследований старения кроветворной системы
Открытие кластерина как маркера стареющих ГСК представляет собой значительный шаг в понимании механизмов возрастных изменений кроветворения. Дальнейшие исследования должны быть направлены на:

• Уточнение молекулярных механизмов, регулирующих экспрессию Clu.
• Разработку методов избирательного воздействия на Clu+ ГСК без нарушения функции здоровых клеток.

Изучение роли кластерина в других типах стволовых клеток.

Как отметил профессор Ивама: «Нацеливание на Clu+ ГСК открывает путь к принципиально новым подходам в лечении возрастных заболеваний крови. Впервые у нас появился инструмент, позволяющий не только изучать, но и потенциально обращать вспять старение гемопоэтической системы».

Это исследование не только углубляет наши знания о биологии старения, но и даёт надежду на создание эффективных методов продления здорового долголетия.
Источник