В Медицинском центре Лангоне при Нью-Йоркском университете (NYU Langone Health) проведена первая в мире комбинированная трансплантация механического сердца (вспомогательного устройства для левого желудочка, LVAD) и генетически модифицированной почки свиньи 54-летней пациентке с терминальной стадией сердечной и почечной недостаточности.

Данная процедура представляет собой значительный прорыв в области ксенотрансплантации и механической поддержки кровообращения, демонстрируя потенциал генной инженерии и инновационных медицинских технологий для решения проблемы дефицита донорских органов.

Научные аспекты процедуры

Пациентка, Лиза Пизано, страдала от терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) и сердечной недостаточности, что исключало её из списка кандидатов на традиционную трансплантацию органов из-за высокого риска отторжения и ограниченной доступности донорских органов.

По данным Национального института здоровья (NIH), в США более 800 000 человек страдают от ESRD, при этом только около 27 000 трансплантаций почек проводится ежегодно. Это создаёт критическую нехватку органов, что делает ксенотрансплантацию перспективной альтернативой.

Генетическая модификация свиньи

Основной задачей было устранить молекулярные барьеры, которые вызывают отторжение ксенотрансплантата у человека. Для этого использовалась технология CRISPR-Cas9, которая позволяет точно редактировать геном.

• Удаление гена альфа-галактозы (альфа-гал). У свиней был удалён ген GGTA1, который кодирует фермент, ответственный за синтез альфа-галактозы — углевода, присутствующего на поверхности клеток свиньи, но отсутствующего у человека. Альфа-гал является основной мишенью для антител человека, что приводит к гиперострому отторжению трансплантата в течение минут или часов после пересадки. Удаление этого гена предотвращает такую реакцию.

• Включение тимуса. Для снижения риска отторжения в трансплантат был включён тимус (вилочковая железа) свиньи. Тимус отвечает за обучение Т-клеток иммунной системы, что может способствовать развитию иммунной толерантности к трансплантату. Тимус был хирургически размещён под почечной капсулой, что является инновационным подходом для модуляции иммунного ответа.

После редактирования генома свиньи-донора были разведены с использованием традиционных методов селекции. Это важно для масштабирования производства органов, так как клонирование (например, методом соматического переноса ядра) является более дорогостоящим и менее эффективным процессом.

Все свиньи проходят строгий генетический и микробиологический контроль, чтобы убедиться в отсутствии патогенов, таких как ретровирусы, которые могут передаваться человеку (зоонозные инфекции).

Животные содержатся в условиях, соответствующих международным стандартам гуманного обращения, что регулируется этическими комитетами и законодательством.

Этапы процедуры

• Имплантация LVAD: 4 апреля 2024 года пациентке был установлен вспомогательный аппарат для левого желудочка (LVAD), который поддерживает кровообращение у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью. Без этого устройства продолжительность жизни пациентки составила бы несколько дней или недель. LVAD является временным решением для пациентов, ожидающих трансплантации сердца, или тех, кто не подходит для неё по медицинским показаниям.
• Ксенотрансплантация почки и тимуса: 12 апреля 2024 года была проведена трансплантация генетически модифицированной почки и тимуса свиньи. Это шестая ксенотрансплантация, выполненная в NYU Langone, и первая, сочетающая LVAD с ксенотрансплантацией. Предыдущие исследования на моделях с участием недавно умерших пациентов показали, что удаление альфа-гала достаточно для предотвращения гиперострого отторжения.

Научные данные и уникальность подхода

Использование свиней с одной генетической модификацией (удаление альфа-гала) вместо множественных редактирований генома делает процесс более устойчивым и масштабируемым. По словам доктора Роберта Монтгомери, директора Института трансплантации NYU Langone, такой подход позволяет быстрее внедрять ксенотрансплантацию в клиническую практику, что особенно важно в условиях глобального дефицита органов.

Кроме того, включение тимуса в трансплантат позволяет снизить зависимость от иммуносупрессивных препаратов, которые часто вызывают серьёзные побочные эффекты, включая инфекции и онкологические заболевания. Исследования, проведённые в Колумбийском центре трансляционной иммунологии (CCTI), подтвердили, что трансплантация тимуса может способствовать развитию иммунной толерантности к ксенотрансплантату.

Этические и регуляторные аспекты

Процедура была одобрена Институциональным наблюдательным советом (IRB) NYU Langone и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в рамках программы расширенного доступа (Compassionate Use). Эта программа предназначена для пациентов с угрожающими жизни состояниями, когда альтернативные методы лечения отсутствуют.

Прогресс в ксенотрансплантации

NYU Langone является лидером в области ксенотрансплантации. В 2021 году здесь была проведена первая в мире трансплантация генетически модифицированной почки свиньи человеку с бьющимся сердцем. Последующие исследования подтвердили жизнеспособность таких трансплантатов в течение 61 дня без признаков отторжения.

Эти достижения открывают путь к клиническим испытаниям, которые могут сделать ксенотрансплантацию доступной для тысяч пациентов.

Данная процедура представляет собой важный шаг в развитии трансплантологии, демонстрируя потенциал генной инженерии и механической поддержки кровообращения. Успешная комбинация LVAD и ксенотрансплантации почки открывает новые возможности для пациентов с множественными органными недостаточностями, которые ранее считались неизлечимыми. Это также подчёркивает необходимость дальнейших исследований в области иммунной толерантности и разработки устойчивых источников органов для трансплантации.
Источник