Старение – это сложный биологический процесс, характеризующийся прогрессирующим снижением физиологической целостности, что приводит к нарушению функций и повышению уязвимости к болезням. Это самый сильный фактор риска для многочисленных хронических заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Среди различных клеточных и молекулярных изменений, связанных со старением, ключевое значение играет клеточное старение (состояние постоянной остановки клеточного цикла, вызванное повреждением или стрессом). Стареющие клетки секретируют провоспалительные и разрушающие ткани факторы, известные как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), которые могут нарушать функцию соседних клеток и тканевый гомеостаз. В то время как клеточное старение играет важную роль в таких процессах, как заживление и развитие ран, его хроническое накопление способствует возрастной дисфункции. Эта двойственность поднимает непреодолимый вопрос, лежащий в основе исследований старения: является ли клеточное старение лишь одной из особенностей старения или это основной фактор возрастного снижения и заболеваемости? Решение этого вопроса может переосмыслить стратегии содействия здоровому старению.
Что такое клеточное старение?
Клеточное старение — это реакция на стресс, при которой клетки навсегда перестают делиться, чтобы предотвратить распространение повреждений. Он действует как защитный механизм, останавливая пролиферацию клеток, которые подверглись повреждению дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), укорочению теломер, окислительному стрессу или активации онкогенов.
Ключевой особенностью старения является необратимая остановка роста, усиленная двумя критическими путями-супрессорами опухолей: ингибитором циклин-зависимой киназы 2А / белком ретинобластомы (p16ИНК4а/Rb) и путь опухолевого белка p53 / ингибитора циклин-зависимой киназы 1A (p53/p21CIP1). Эти системы блокируют клеточный цикл, гарантируя, что поврежденные клетки не будут делиться.
Помимо остановки роста, стареющие клетки претерпевают глубокие изменения: они ремоделируют хроматин, перепрограммируют метаболизм и увеличивают аутофагию. Они также высвобождают ряд воспалительных молекул, называемых SASP, которые могут сигнализировать иммунной системе о необходимости удалить их, но также могут нанести вред окружающим тканям.
Старение благотворно влияет на развитие, заживление ран и подавление опухолей. Однако со временем стареющие клетки накапливаются и не очищаются эффективно, способствуя старению и возрастным заболеваниям, способствуя хроническому воспалению низкой степени.
Интересно, что исследования показывают, что генетическое или фармакологическое удаление стареющих клеток может продлить продолжительность жизни и уменьшить возрастное снижение, подчеркивая двойную роль старения как в защите, так и в ухудшении здоровья тканей.
Роль стареющих клеток в старении
Стареющие клетки — это клетки, которые навсегда перестали делиться, обычно в ответ на стрессоры, такие как стойкое повреждение ДНК. Этот процесс, известный как клеточное старение, служит защитным механизмом против рака. Однако, по мере того, как стареющие клетки накапливаются с возрастом, они начинают оказывать негативное воздействие на ткани через SASP - провоспалительный профиль секреции.
SASP включает в себя смесь цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз. В то время как он играет полезную роль в остром восстановлении тканей, иммунном надзоре и процессах развития, его хроническая активация приводит к дисфункции тканей, воспалению низкой степени и возрастным заболеваниям. Факторы SASP могут усиливать старение в той же клетке (аутокринный эффект) или распространять его на соседние клетки (паракринное старение), изменяя микроокружение тканей.
Ключевым внутренним триггером для SASP является циклический путь GMP-AMP-синтазы-стимулятора генов интерферона (cGAS-STING), который активируется аномальными фрагментами цитоплазматической ДНК.
Эти фрагменты часто возникают в результате снижения активности ферментов, разрушающих ДНК, таких как DNase2 и Three Prime Repair Exonuclease 1 (TREX1) в стареющих клетках, что приводит к передаче сигналов интерферона I типа и воспалению.
Внешние триггеры, такие как дезоксихолевая кислота (DCA) и липотейхоевая кислота (LTA) — побочные продукты кишечной микробиоты — также могут индуцировать SASP в клетках, таких как звездчатые клетки печени, способствуя развитию рака печени. Контроль SASP, в том числе с помощью сенолиза (селективной элиминации стареющих клеток), может предложить терапевтические стратегии для лечения старения и возрастных расстройств.
Текущие исследования и теории
Клеточное старение и SASP в настоящее время рассматриваются как ключевой фактор старения и многочисленных возрастных заболеваний. В то время как старение первоначально защищает от рака, останавливая пролиферацию поврежденных клеток, его хроническое накопление приводит к дисфункции тканей и стойкому воспалению.
В сердечно-сосудистых тканях стареющие эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов способствуют развитию атеросклероза, усиливая воспаление и нарушая целостность сосудов. Исследования на животных показывают, что эти стареющие клетки накапливаются в атеросклеротических бляшках.
Фармакологический клиренс с использованием сенолитических агентов, таких как дазатиниб и кверцетин, или навитоклакс, повышает стабильность бляшек, улучшает сердечную функцию после инфаркта миокарда (инфаркта миокарда) и уменьшает повреждение тканей после ишемии-реперфузионного повреждения.
При остеоартрите стареющие хондроциты секретируют воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 бета (IL-1β) и ферменты, разрушающие ткани, такие как матриксные металлопротеиназы.
Это усугубляет разрушение хряща. Доклинические исследования показывают, что удаление стареющих клеток из тканей суставов улучшает подвижность и уменьшает воспаление суставов.
Старение действует как обоюдоострый меч при раке. Несмотря на то, что SASP предотвращает образование опухоли за счет остановки роста, он может способствовать прогрессированию опухоли, изменяя тканевую среду и обеспечивая уклонение от иммунитета. Цитокины, такие как IL-6 и IL-8, высвобождаемые стареющими клетками, способствуют онкогенезу.
Старение также ухудшает регенерацию стволовых клеток, способствует метаболическим нарушениям и вызывает хроническое воспаление низкой степени, называемое «воспалением».
Это способствует развитию остеопороза, диабета 2 типа, нейродегенерации и других дегенеративных заболеваний. Генетические модели мышей in vivo, такие как INK-связанный апоптоз через целевую активацию каспазы (INK-ATTAC) и p16-driven Trimodality Reporter (p16-3MR), показывают, что целенаправленное удаление стареющих клеток задерживает возрастное снижение и продлевает продолжительность здоровья.
В совокупности эти результаты подтверждают, что старение является центральным механизмом, лежащим в основе возрастных патологий, и многообещающей терапевтической мишенью при различных заболеваниях.
